生技藥品專利到期，生技學名藥廠即將崛起？

• 生技學名藥未來的發展，相關法規將是重要的因素之一。生技學名藥相關法規的訂定對於生技學名藥廠商來說將是長多（有明確法案可依循），短期狀況則視法規訂定方向偏向新藥或學名藥而定。

• 由於生技製藥的多變性，不同製程，不同細胞株所製造的生技學名藥，加上劑型的改良，其療效可能比原開發生技藥品為佳，因此若跳脫學名藥的框架，將其視為新藥亦不為過，相較於原開發藥廠，劣勢受限於原廠藥品專利的保護而喪失上市的先機，但優勢是臨床試驗失敗機率較低。

• Sicor為Nasdaq掛牌的績優股，2001年EPS為0.65美元，預估2002年EPS為0.82美元，以一般預期在未來五年內，平均28%的盈餘成長率，及2002/10/22的收盤價16.2來計算，P/E為19.75，PER為0.7，有偏低現象。未來在生技學名藥的規範若能更加釐清，對Sicor股價可望激勵向上。

• 台灣藥品要國際化仍有很長的路要走，不僅是製造問題，品牌行銷亦有所難處。台灣在生技學名藥的發展仍屬初期，法規訂定亦落後許多，更遑論國際化。台灣發展生技學名藥，可以以相關技術及現代化廠房等條件與原廠生技藥商或生技學名藥廠進行合作，簽訂專屬代工或境外代工、境內自我品牌行銷或專屬代理等合作計畫，在全球2008年前生技製藥產能普遍短缺的情況下，未嘗不是獲利快速，風險較低的一種方式。

許多大藥廠在藥品專利紛紛到期，面對低價學名藥分食市場的情況下，未來五年將出現成長趨緩甚至衰退的窘境，而許多搶先發展Blockbuster級的學名藥廠，相對有出現獲利大成長的機會。全球第一生技大廠Amgen的主力生技製藥產品－Epogen的專利即將在2004年到期，Epogen一年的銷售值約為21億美元，在2001年暢銷藥品中排名第14，且較2000年呈現10.1%的成長，Amgen在面臨主要藥品的專利到期，是否會像一些品牌藥在專利到期後，面對低價學名藥的競爭而毫無招架之力，然『生技學名藥（biogenerics）』在這一波生技藥品的專利到期的浪潮中，是否能順利崛起，其實都是充滿變數的。

由於生技製藥與小分子（化學）製藥存在相當大的差異，生技製藥公司發展態勢背景與化學製藥公司亦有所不同，因此許多狀況並不能用歷史經驗來判定。唯一能確定的，是生技品牌藥品與生技學名藥將來的發展，將是充滿著科技、策略與法規的角力。

所謂生技製藥，即是指藥品的製造是由生物細胞或組織所產生，因此大多為蛋白質藥物。就蛋白質的特性來說，蛋白質可能會受到不同環境的影響，而產生摺疊（folded）、醣化（glycosylated）、甲基化（methylated）等現象，所以在不同系統裡的表現亦有所不同，最後得到的蛋白質特性亦不同。因此要製造相同的蛋白質藥物，基本上所使用的細胞株、培養基質、環境變數控制等程序必須完全相同，而一般的生技學名藥的製造條件，不可能控制得跟原廠完全一樣，所以『生技學名藥』將很難做到跟『原廠生技藥品』表現一樣（sameness）。

此外，生技學名藥在證明是否和原廠藥具相等性（equivalent）亦是有所困難的，小分子藥物化學結構單純，確認方式簡單，因此若先確認學名藥與品牌藥的結構一樣，只要證明不同時間藥物的血中濃度，即可證明其與原廠藥的生物相等性（BE）。而蛋白質藥物結構複雜，確認就沒那麼簡單了。比如說雖有一『單株抗體學名藥』與原廠單株抗體結合的抗原相同，但結合的位置及結合親和力不一定與原廠藥品相同，如此一來，在不同的病患身上，『單株抗體學名藥』的表現就不一定能與原廠單株抗體相同。

由上可知，生技學名藥與化學（小分子）學名藥確實存在著不小的差異，進一步來說，若以目前學名藥的試驗（BA/BE）及審查方式，將只能做到生技學名藥的『安全性』而無法做到『有效性』。

由於生技學名藥與一般學名藥有極大的差異，因此學名藥的審核法規將不再適用。1984年美國國會通過的學名藥Hatch-Waxman Act法案（詳見『品牌藥專利到期－學名藥廠崛起？』一文），也將不適用於生技學名藥，必須重新訂定或修改方能適用。而生技學名藥的審核，預料將不如一般學名藥來得快速便捷。

以生技學名藥廠商的角度來說，審核程序及試驗若能簡化，將能減少藥品開發成本及縮短上市的時間，然實際狀況並非如此。生技產業組織BIO及美國製藥研究及生產組織PhRMA在這方面的態度，皆大力反對生技學名藥以比BLA更為簡易的審核程序及試驗來取得許可，也就是說，生技學名藥的許可取得，必須遵循新藥的規範來執行，這無疑是給生技學名藥廠商極大的打擊，若加上不能遵循Hatch-Waxman Act法案，生技學名藥在原廠藥物專利到期前都不能執行人體試驗，等到專利到期後，又必須面對漫長的試驗及龐大的費用，除了臨床試驗失敗機率較低的優勢之外（已有原廠的歷史經驗），在品牌行銷及售價上，都佔不到原廠藥物的便宜。

在政府及保險單位醫藥費用支付預算的縮減下，高藥價政策將逐漸不被認同，因此低藥價的學名藥有逐漸出頭的機會。然若是生技學名藥將來必須進行像新藥般的臨床試驗，開發成本自然無下降的空間，生技學名藥將不會享有化學學名藥的強烈競爭優勢。

以上談的是美國目前的狀況，由於現行法規充滿了不確定性，生技學名藥廠只好另尋出路，於是部分藥廠已開始進行『打帶跑』的策略，也就是先進攻其他法規較鬆散及內需市場較大的國家，如印度及中國，執行較簡單的臨床試驗，取得上市許可並開始行銷，待FDA法規明確後，再回來進攻龐大的美國市場。而歐洲目前藥品審查機構EMEA的法令規定，已上市的生技藥品在製程改變時，必須重作Phase I 及Phase III等試驗，而生技學名藥目前得暫依此方式取得許可，故歐洲的生技學名藥市場開放的腳步較美國快速。

由於即將專利到期的生技學名藥中，有部分藥品是所謂的「blockbuster」，因此許多的生技藥品廠商其實早已磨刀霍霍，準備分食這塊大餅。在這樣的壓力下，相關法規擬定及釐清，已是迫在眉梢。近來FDA已重新審視現行藥品製造規範（cGMP），希望藉cGMP的修訂，訂定出亦適合生技學名藥的 GMP規範，進而找出一套兼顧新藥與學名藥考量的規範，在技術與利益間取得平衡。

生技學名藥相關法規的訂定對於生技學名藥廠商來說將是長多（有明確法案可依循），短期狀況則視法規訂定方向偏向新藥或學名藥而定。

挑選2001年全球銷售前200大，且在2006年前專利會到期的生技藥品整理如表一。由表一可知，在2006年到期的「blockbuster」的市場規模約在90億美元左右，加上其他專利即將到期的中小型生技藥品（如表二），市場規模約在百億美元以上。

表一：2001年銷售前200大，且在2006年前專利會到期的生技藥品

資料來源：BioCentury，ABN．AMRO、Contract Pharma，Pharma Business，寶來證券整理製表

表二：專利即將到期的中小型生技藥品

資料來源：BioCentury，ABN．AMRO、Contract Pharma，寶來證券整理製表

目前從事生技學名藥的公司遍佈全球，其中較知名者整理如表三，從表中可發現，印度生技學名藥的發展相當蓬勃，而美國生技學名藥廠的產品礙於法規，多未能在美國境內上市。

表三：從事生技學名藥發展之公司

資料來源：BioCentury，寶來證券整理製表

生技學名藥公司是否具競爭力，光有仿製的能力尚不足，還須有劑型改良與製程改善等能力。以往學名藥較原廠品牌藥物的主要競爭優勢為價格（節省研發成本），若生技學名藥將來仍須與新藥做類似規模的臨床試驗，藥物開發成本的降低將有限，因此推出比原廠生技藥品更具療效的生技學名藥才具競爭優勢，而推出產品的挑戰目標應為原廠生技藥品的下一代產品。英國的GeneMedix計畫開發新劑型的胰島素；荷蘭的Rhein Biotech的高效B型肝炎疫苗已進入Phase III臨床試驗階段，長效EPO亦進入臨床前試驗；加拿大的Dragon Pharmaceuticals所開發的EPO臨床表現已足以與Amgen的新產品Aranesp媲美；加拿大的Cangene公司所開發的hGH較現在市場上的hGH服用次數減少。以上種種例子，顯示新劑型（new formulation）及新傳導途徑（new delivery pathway）的開發是生技學名藥廠未來競爭力之所在。

面對生技學名藥的競爭壓力，原開發藥廠當然不能坐以待斃，除了在法規給予立法者壓力外，在研發上紛紛發展出專利到期藥品的下一代產品，除了可增加產品競爭力外，有些專利還可依此延長，增加保護年限。例如Amgen所推出的Epogen二代產品Aranesp；而Schering-Plough亦由Enzon引進新劑型技術，發展長效型的干擾素生技藥品。

目前有許多傳統的學名藥廠也看上生技學名藥的大餅，紛紛合併具生技藥品製程技術的生技公司或與之進行合作，在併購或合作關係中，傳統的學名藥廠貢獻其行銷通路，生技公司則貢獻製程技術，達到製造行銷互補。Sicor（NasdaqNM:SCRI）原為學名藥廠，其於2001年7月併購Biotechna UAB。Biotechna UAB為具有重組蛋白藥物的開發與製造能力之廠商，其產品已在10餘國登記，並已經在東歐行銷上市。Sicor的合併動作使其從傳統的化學學名藥領域快速進入到生技學名藥領域，其競爭力大大增加。Sicor並以27%的年營收成長率及126%的EPS年成長率，在2002年8月Fortune評選的100 Fastest-Growing Companies中名列25，並在2002年7月被選為S&P Midcap 400 Index的成分股。另外學名藥廠Teva與Bio-Technology Gen合作開發重組蛋白，亦是傳統學名藥廠與生技學名藥廠合作的例子之一。

由於印度及大陸先前的專利法規不足，因此成為各家生技學名藥廠大顯身手之處。Dragon Pharmaceuticals已在大陸進行EPO的臨床試驗，準備逐鹿中原；GeneMedix plc亦已取得上海生化研究所的GM-CSF細胞株授權，初步將以大陸為行銷市場，逐漸向外擴展到其他發展中的國家。同樣的情況亦發生在印度，不過由於印度製藥工業發達，許多印度本土的生技學名藥公司深具潛力（如表三），這些公司也漸漸吸引投資家及同業的高度注意。

國內目前計畫從事生技學名藥的廠商有先進基因，並規劃興建蛋白質藥廠，從事 EPO的製造，不過在國內對生技學名藥的法規未設立完備，且將來國資藥品的品質接受度有待考驗下，從事自我品牌的生技學名藥風險仍高。而其他部分原生產化學製藥或原料藥的廠商，亦有意跨足到生技學名藥的領域，這樣的公司有中化與台灣神隆。