抑制致病基因表現藥物研發之領航者－ISIP

壹、前言

蛋白質在疾病的成因裡，扮演者關鍵的角色，有些疾病的產生，是由於體內異常蛋白質的產生，而有些疾病則是需要蛋白質來作為傳導的途徑，因此許多藥物的開發，便以抑制異常或關鍵蛋白質之模式來開發，找出能與蛋白質的活性位置結合之藥物，達到治療疾病、減緩病癥的效果。

在後基因時代，利用基因資訊來開發藥物已漸成主流，基因治療被視為許多疾病的治本方法，而基因治療的原理，是利用載體（Vector）將一段正常或關鍵的DNA，插入目標細胞核中的DNA序列，利用DNA的修改來達到改變相關蛋白質的製造，而達到治療的效果。雖說基因治療相較於抑制蛋白質藥物有治本的效果，但由於某些基因治療中尚未克服的瓶頸（如載體的傳導效率及免疫問題等），使得基因治療的相關藥物及療法遲遲未能通過FDA許可上市。

然而在蛋白質抑制藥物與基因治療藥物之間，存在著另一種藥物治療方式－antisense 技術，此antisense 技術在於找出與相關DNA或mRNA（傳訊RNA）結合之藥物，以干擾轉錄（transcription）或轉譯（translation）之方式，截斷DNA要傳導到核糖體上製造蛋白質的資訊，使其相關蛋白質無法被製造，來達到疾病治療的效果。在1998年，ISIS Pharmaceuticals（Nasdaq：ISIP）與Novartis合作開發的Vitravene通過FDA許可上市，成為第一個通過FDA許可的antisense 藥物，也是目前唯一通過FDA許可的antisense 藥物。Vitravene為治療AIDS患者視網膜併發症之藥物，雖市場規模有限（約15.7萬美元/年），但卻對antisense 藥物的發展有相當大的鼓舞作用。ISIS擁有antisense 藥物完整的開發技術、專利與正在進行臨床試驗的藥物，將來antisense 藥物是否能在藥物治療戰場上大放異彩，ISIS將具有指標性的作用。

貳、公司簡介

ISIS Pharmaceuticals成立於1989年，於1991年IPO上市。ISIS以發展antisense 技術為主，擁有相關專利將近300個，且超過400個專利正在審核中。ISIS旗下設有GeneTrove Genomics及Ibis Therapeutics兩大部門，其中GeneTrove Genomics負責以antisense 技術來從事標的確效（target validation）及基因功能研究（gene functionalization）的工作；而Ibis Therapeutics則是以開發與RNA結合的小分子藥物為主。故ISIS除了自己開發藥物之外，亦以其專有技術，接受委託從事藥物開發（藥物 development）的工作，而ISIS也以其antisense 技術完整的專利優勢，與藥商及生技公司策略聯盟，以獲取授權費用、研發突破費用或未來產品行銷利潤。

表一：ISIS基本資料（08/27/2001）

資料來源：彭博資訊社，寶來研發整理

參、Antisense 技術介紹及應用

ISIS以發展antisense 藥物為主，旗下GeneTrove Genomics及Ibis Therapeutics兩大部門則負責標的確效、及基因功能研究及開發與RNA結合的小分子藥物的工作。以下就相關技術簡述之。

一、antisense 藥物

DNA（去氧核醣核酸）為雙螺旋結構，其中每股螺旋是由鹼基A、G、T、C所構成，其中雙股彼此的鹼基必須以A-T、G-C的配對原理相對應，也就是說一股的鹼基序列必與另一股成互補關係，而此互補關係可由sense及antisense來表之（antisense有反意、反義的意思）。RNA（核醣核酸）與DNA單股構造相似，亦由四種鹼基所構成，其中的A、G、C與DNA共通，T則被U所取代。

基因要有意義的表現，必須由蛋白質呈現出來，而帶有基因資訊蛋白質的合成必須經由下列途徑：1.DNA雙股分離→2.單股DNA資訊轉錄成mRNA資訊→3.mRNA移出細胞核至核醣體→4.轉譯mRNA資訊，由tRNA帶來胺基酸並合成蛋白質，其步驟如圖一。

圖一：蛋白質的合成

Antisense 藥物為一鏈狀物質（如寡醣核甘酸），其上帶有鹼基可與相關DNA或mRNA的片段鹼基產生對應，並與之結合，以阻礙基因表現的轉錄或轉譯程序，抑制相關蛋白質的合成，因而達到治療疾病的效果。相較於小分子藥物與蛋白質結合的治療方式有專一性高，副作用少等優點。圖二為antisense 藥物的作用圖示。唯一上市的antisense藥物Vitravene，就是病源病毒的DNA拷貝片段，能與病源病毒DNA結合，使之無法複製或產生有害之蛋白質。

圖二：antisense 藥物作用

資料來源：www.isip.com

二、標的確效（target validation）

ISIS旗下的GeneTrove Genomics從事標的確效的工作，GeneTrove Genomics擁有antisense inhibitor資料庫，利用細胞測試及動物測試的方式，能有效率的找到藥物作用標的。

三、基因功能研究

ISIS旗下的GeneTrove Genomics亦從事基因功能的研究，並將其研究成果建立人類基因功能資料庫，有助於antisense 藥物的開發。

四、開發與RNA結合的小分子藥物

ISIS旗下的Ibis Therapeutics負責開發與RNA結合的小分子藥物，利用高效率篩選系統找出能與RNA結合的lead compound，再經由化學修飾開發出能與RNA的結合的小分子藥物。

ISIS開發的 antisense 藥物所治療疾病包括局部病毒疾病（愛滋病視網膜炎併發症）、癌症（非小細胞肺癌、胰臟癌、卵巢癌）、免疫性疾病（局部牛皮癬、類風濕性關節炎、克隆氏症）、C型肝炎、糖尿病、多發性硬化症等。ISIS屬新藥開發公司包括由疾病標的的開發到藥品的生產製造等階段，其定位如圖三所示。

圖三：ISIS在製藥產業的定位

資料來源：寶來證券繪圖

肆、研發進度及相關市場統計資料

ISIS目前開發了10項藥品（12項應用），有1項藥品已通過FDA許可並在市場行銷，6項藥品（7項應用）進入臨床試驗，4項藥品在臨床前試驗階段，表二為其開發藥品進度表。

表二：ISIS開發藥品進度表

資料來源：ISIS，寶來證券製表

根據其研發產品進度，可以整理出其相關應用領域之市場規模如圖四，若ISIS產品能順利研發成功，雖不能說對目前的治療方式有完全的取代性，但如取得部分佔有率，所帶來的商機亦是相當可觀。

圖四：ISIS目前研發方向2000年全球市場規模

資料來源：American Cancer Society、 Medical & Healthcare Marketplace Guide、SG Cowen Securities Corporation、Pictet et Cie，寶來研發部整理

伍、財務狀況

表三：損益表（單位：百萬美元）

資料來源 : www.marketguide.com

由表三得知，ISIS投入了大部分的資金在研發上，在投資評估研發型公司的財務狀況時，需留意其約當現金是否足以因應未來兩年的費用。由於ISIS在近三年的約當現金均保持一定的水平，加上在2001年8月22日，Eli Lilly宣佈將以7500萬美元或每股18美元入股ISIS，以取得9%的股權，並將支付2500萬美元以取得目前在臨床試驗Phase III的藥物－ISIS 3521的授權，此外Eli Lilly還提供ISIS 1億美元的貸款，並聲明四年期滿後ISIS將可選擇以每股40元的股價償還，此舉讓ISIS能有充足資金完成目前正在執行的新藥臨床試驗，短期內資金不虞匱乏。

陸、合作對象

ISIS為antisense 藥物開發的領導公司，擁有約300個已被准許的專利，超過400個申請中專利，由於其在antisense 藥物完整的專利優勢，因此與許多藥廠皆有合作開發藥物或授權的關係，其中包括Abbott Laboratories、AstraZeneca Pharmaceuticals、Avecia LifeScience Molecules、CIBA Vision、Elan、Johoson & Johnson、Merck、ProtoGene Laboratories、Celera及Aventis等，由上可知與ISIS合作的公司不乏知名的大藥廠及生技公司，證明了ISIS在技術及經營上確有其過人之處。2001年8月，Eli Lilly宣佈入股ISIS並與其合作開發新藥，此舉對ISIS不啻是一大利多，除了讓ISIS在短期內沒有資金上的壓力之外，對其在antisense 技術的評價及聲望亦提升了不少。

除了與大藥廠合作之外，ISIS也與私人生技公司合作，除了取得授權費用之外，並以授權費轉換股權的策略性投資方式，介入私人生技公司的經營權，美國Coley Pharceuticals及丹麥的Pantheco即為此類例子。

柒、競爭對手

除了ISIS之外，目前研究antisense 藥物且有相關藥物進入臨床試驗的公司有AVI Biopharma（Nasdaq：AVII）、Genta（Nasdaq：GNTA）、Hybridon（OTC BB：HYBN.OB）及Enzo Therapeutics（NYSE：ENZ），表四就ISIS及其競爭對手作一簡單比較：

表四：ISIS及競爭對手比較表

資料來源 : www.marketguide.com、bigchart.com、公司網站，寶來研發部整理

• AVI發展以morpholino-type為骨幹的第三代antisense藥物，較傳統的antisense藥物有較佳的穩定性、專一性、安全性及效率，其唯一進行臨床試驗的antisense藥物－Renten-NG（用來治療血管在汽球擴張術後的血管再狹窄）預計在2001年底完成Phase II的臨床試驗，屆時投資人可留意其試驗結果。

• Genta具有開發低成本、與mRNA有高親和力及長半生期antisense藥物的技術，而其正在進行臨床試驗的藥物－Genasense可以抑制Bcl-2蛋白質的生成（Bcl-2在許多腫瘤及癌症的形成扮演關鍵性的角色），因此Genasense正針對不同的腫瘤及癌症（包括惡性黑素瘤、骨髓癌、慢性淋巴細胞白血病、急性骨髓白血病）的治療進行臨床試驗，相信未來Genasense的臨床試驗結果（某部份已進入Phase III），對Genta的股價必有相當大的影響。

• Hybridon開發之antisense藥物－GEM231，與Taxol或Taxotere藥物在腫瘤治療上合併使用，具有相當不錯的臨床試驗結果，目前此藥已進入Phase II階段。但由於Hybridon為在美國OTCBB掛牌之公司，投資風險較大，建議對此股採觀望態度。

• Enzo為提供DNA研究相關服務為主之公司，主要營收即來自於DNA相關研究工具的販售及服務，是此類公司中唯一獲利的。Enzo開發的antisense藥物HGTV43為該公司唯一進入臨床試驗之藥物，該公司獲利及研發比重與此次比較之公司有明顯不同，提供不同風險愛好之投資者另一個投資選擇。

玖、結論

• 傳統antisense藥物在臨床應用遇到的困難有：受到體內酵素的分解、引發體內免疫反應及穿透細胞膜的效率不佳等，在相關技術快速的發展下，各大藥廠紛紛開發出新一代的antisense藥物，解決了不少面臨到的問題，並在臨床試驗中有良好的結果。許多研究人員相信antisense藥物會重演單株抗體的戲碼，在經歷過一段蟄伏之後會大放異彩，種種的猜測，仍有待臨床試驗及FDA審核結果來解謎。

• ISIS的ISIS 3521及Genta的Genasense皆已進入臨床試驗Phase III階段，將來若其一能通過Phase III試驗並進入BLA/NDA階段，投資人對antisense藥物的信心將能重新拾起，屆時可望帶動從事antisense研究相關類股股價上揚。

• ISIS有下列優勢：1.擁有為數最多的antisense專利及臨床試驗藥物；2.擁有快速開發antisense藥物的技術平台；3.合作夥伴陣容堅強；4.資金來源充足；5.經營團隊相關經驗豐富（有成功開發新藥經驗），以此優勢，ISIS較其他同類生技公司有較高的成功機會。

• ISIS之P/S ratio不高且短期內無資金來源問題，雖目前股價因Eli Lilly合作題材漲幅已高，但就長期而言還是值得投資人加以留意。此外，FDA在今年初曾同意加速審理ISIS 3521藥物（此藥亦搏得Eli Lilly青睞），因此投資人可多加留意ISIS 3521的臨床試驗進度（目前在Phase III）及結果。