中裕Trogarzo肌肉注射劑型三期臨床：主要評估指標沒有落在目標值內

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(4147)中裕-公告本公司愛滋病新藥Trogarzo肌肉注射劑型三期臨床試驗數據結果

1.事實發生日:112/10/13
2.公司名稱:中裕新藥
3.與公司關係(請輸入本公司或子公司):本公司
4.相互持股比例:不適用
5.發生緣由:
一、臨床試驗設計介紹
A.試驗計畫名稱：針對已使用Trogarzo且臨床狀況穩定的HIV-1病人或健康受試者，評估以靜脈推注(IV Push)或肌肉注射(IM)方式施打Trogarzo的藥物動力參數及安全性的三期臨床試驗。
B.臨床人數及地點：肌肉注射組別，在美國4個試驗場所招募21位病人(實際數)。
C.試驗主要目標(肌肉注射部分)：
主要評估指標:
a.在已使用Trogarzo至少三個月的臨床狀況穩定HIV-1病人或健康受試者身上，評估無稀釋的Trogarzo肌肉注射的安全性。
b.對於稀釋藥物靜脈點滴輸注(IV infusion)與無稀釋藥物肌肉注射(IM)，比較兩者的最低藥物血中濃度。
次要評估指標:
a.病人經靜脈點滴輸注(IV infusion)與無稀釋藥物肌肉注射(IM)給藥後的病毒量變化。
b.若病人連續兩次的病毒量(間隔兩周以上)皆大於1000 copies/mL，了解其對於HIV-1病毒的敏感性及感受性變化。
c.評估Trogarzo的免疫原性，測量anti-Trogarzo antibody，若有則評估其重要性
d.對於稀釋藥物靜脈點滴輸注(IV infusion)與無稀釋藥物肌肉注射(IM)，比較兩者的藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)。
D.試驗階段分級：美國人體臨床三期試驗
E.試驗代號：TMB-302
F.試驗設計:21位受試者先接受每兩週一次的Trogarzo 靜脈點滴兩次，之後給予每兩週一次的肌肉注射4次。
二、臨床試驗數據結果
臨床試驗數據結果係依據10月13日Theraechnologies公告之相關資訊。
TMB-302臨床試驗共收了21位受試者，包含7位HIV病患及14位健康受試者，目的在比較Trogarzo經靜脈點滴(IV)與肌肉注射(IM)的藥物動力學、療效及安全性。
Trogarzo平均最低濃度(trough concentration)皆大於15 μg/mL，代表肌肉注射是可以維持藥物最低濃度在有效濃度(0.3 μg/mL)之上。其中，在HIV病患(目標族群)，IV及IM的平均最低濃度是相似的。但是主要評估指標IM與IV比值的90%信賴區間為(0.69, 1.08)，沒有落在目標值(0.8, 1.25)之內。值得注意的是這個試驗非常關鍵的次要評估指標—病毒量抑制，HIV病患在整個IM給藥期間及整個試驗的病毒量抑制都維持得很好。
每位受試者皆接受8週維持劑量的肌肉注射，總共152針，耐受性很好。一位受試者有注射部位搔癢，但整個試驗中只發生在一個時間點，其他受試者經肌肉注射後都沒有注射部位疼痛。
三、未來新藥打入市場計畫
本公司已經與加拿大Theratechnologies公司簽訂為期12年之愛滋病新藥Trogarzo北美獨家銷售行銷契約，內容包括Trogarzo靜脈注射以及其他劑型。
未來中裕將評估於適當時間選擇適當對象於世界其餘地區進行相關行銷契約簽訂。
四、單一臨床試驗結果(包含主、次要評估指標之統計學P值及統計學上是否達顯著意義)，並不足以充分反映未來新藥開發上市之成敗，投資人應審慎判斷謹慎投資。
6.因應措施:
有了TMB-302數據之後，Theratechnologies在正式向美國FDA申請Trogarzo IM維持劑量的藥證前，將先與專家諮詢。
2022年10月3日，美國FDA核准Trogarzo維持劑量(800 mg)的30秒靜脈推注劑型(IVP)為了讓Trogarzo的施打更方便，Theratechnologies Inc.先前已經向美國FDA提出起始劑量(2000 mg)靜脈推注劑型的生物製劑許可變更申請(sBLA)。
FDA目前正在審核Trogarzo靜脈推注起始劑量的申請，預計12月中會有結果。
7.其他應敘明事項(若事件發生或決議之主體係屬公開發行以上公司，
本則重大訊息同時符合證券交易法施行細則第7條第9款所定對股東權益或證券價格有重大影響之事項):
一、研發新藥名稱或代號：TMB-355(ibalizumab)，商品名稱Trogarzo
二、用途：一種治療愛滋病之單株抗體蛋白質藥物網址：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03913195?term=Trogarzo&draw=2&rank=1
三、預計進行之所有研發階段：靜脈點滴(IV)劑型：已獲得美國FDA、歐盟EMA上市核准靜脈推注(IV Push)劑型：已獲得美國FDA上市核准肌肉注射(IM)劑型：新藥查驗登記審查
四、目前進行中之研發階段：
(一)提出申請/通過核准/不通過核准/各期人體臨床試驗(含期中分析)結果/發生其他影響新藥研發之重大事件：
靜脈點滴劑型（IV)：通過核准新藥藥證
靜脈推注劑型（IV push): 通過核准新藥藥證
肌肉注射(IM)劑型：評估及準備臨床三期資料
(二)未通過目的事業主管機關許可、各期人體臨床試驗(含期中分析)結果未達統計上顯著意義或發生其他影響新藥研發之重大事件者，公司所面臨之風險及因應措施：靜脈推注劑型（IV push)已核准上市並銷售，大幅改善原靜脈點滴劑型給藥時間長及不便之缺點。該劑型給藥時間與開發中肌肉注射劑型相當，故肌肉注射劑型未來是否獲得新增核准對於Trogarzo銷售影響實屬有限。
(三)已通過目的事業主管機關許可、各期人體臨床試驗(含期中分析)結果達統計上顯著意義或發生其他影響新藥研發之重大事件者，未來經營方向：
A.靜脈點滴劑型（IV)：
2018年4月底已在美國地區市場銷售。
B.靜脈推注劑型（IV push):2023年已在美國地區市場銷售。Trogarzo靜脈推注可縮短給藥時間由常見的滴注15
分鐘變成小於1分鐘的推注，如此可大大提升醫生及病人使用的方便性
C.肌肉注射劑型(IM):肌肉注射劑型核准上市將可以幫助Trogarzo擴大愛滋病多重抗藥族群市場用藥滲透
(四)已投入之累積研發費用：本次臨床試驗及法規申請等相關費用全數由Theratechnologies公司負擔。
五、將再進行之下一階段研發：
(一)預計完成時間：中裕新藥的行銷夥伴Theratechnologies目前正在諮詢專家，希望以現有TMB-302數據向美國FDA申請Trogarzo IM維持劑量的藥證。若完成送件申請一般需十個月審查時程。
(二)預計應負擔之義務：無預計負擔之義務。
六、市場狀況：
愛滋(HIV/AIDS)藥物全球銷售額約300億美金，市場以歐美為主。僅僅美國銷售金額約200億美金，而絕大部分市場掌握在幾家大公司，其中領導廠Gilead產品線多為第一線(初期)治療用藥，囊括市場超過半數大餅。但愛滋病患者得病多年後，抗藥性開始產生必需開始進入第二線以後之治療用藥，競爭市場就大不相同，主要由默克、ViiV、嬌生等廠商瓜分市場。
為了克服病毒抗藥性的問題，1996年由何大一博士發展出合併三種藥物的混合療法(HAART)，俗稱雞尾酒療法。其基本原理為同時使用多種藥物，當病毒突變對其中一種藥物產生抗藥性時，另一些藥還能壓制病毒複製及變異，使突變無法成功。
由於雞尾酒療法的出現，HIV/AIDS病毒感染者的死亡率及各種伺機性感染的罹病率都大幅下降，使得愛滋病演變成需長期服藥以抑制病毒，但卻無法根治的一種慢性病。
HIV/AIDS市場目前以治療方法可粗略劃分為四線，當患者對初期療法已經無反應，開始產生抗藥性，就進入第二線療法使用新的HIV藥物組合。當患者對第二線療法產生抗藥性時，就應用第三線療法，若治療失敗，將進行最後的補救療法(即為第四線療法)。目前本公司TMB-355(Trogarzo)藥物即以第四線的補救療法為目標。
關於補救療法的全球市場規模，並無客觀的資料可供參考。本公司於105年11月1日曾發佈重大訊息說明Trogarzo主要用藥目標多重抗藥性病患族群最新美國市場預估數調查人數。
Trogarzo屬於進入或融合抑制劑(Entry and Fusion inhibitors，EIs/FIs)。
現階段類似藥物為羅式藥廠之Fuzeon以及ViiV藥廠之Selzentry兩種藥物。但Trogarzo是第一個核准上市的單株抗體HIV/AIDS藥物，作用機制也完全不同於Fuzeon及Selzentry。
近期被核准上市的愛滋病藥物—Rukobia及Cabenuva—將對Trogarzo的行銷及市場接受度有所助益。與Trogarzo相同，Rukobia (fostemsavir)口服錠適用於有多重抗藥性的愛滋病患者；對於多重抗藥性患者，醫生常無法找到一個好的用藥組合來長期有效控制病毒量，隨著Rukobia上市可以與Trogarzo搭配，醫生將更容易解決患者抗藥性問題並建立有效用藥組合；事實上在FDA要求下，Trogarzo及Rukobia已在幾年前於兩個臨床三期試驗中併用於許多病患了。而每月施打一次的Cabenuva針劑是用於病毒量已被控制住的愛滋病患，與Trogarzo的目標族群不同；而且Cabenuva針劑的加入可能會改變愛滋病患的用藥習慣由每日口服錠至長效針劑，進而幫助市場接受Trogarzo及其他中裕開發的愛滋長效針劑。
七、新藥開發時程長、投入經費高且未保證一定能成功，此等可能使投資面臨風險，投資人應審慎判斷謹慎投資。