生物晶片產業發展概況

壹、前言：

堪稱本世紀末人類最重大的科技發現--人類基因圖譜於千禧年公佈，使上帝的密碼在未來可能被一一解開，科學家得以藉此探求生命之謎，敏銳的投資人則積極尋找投資標的，期待能搶搭這班生化科技的順風車，全世界再度陷入新一波生化科技投資熱潮，正當投資人在問究竟台灣有無生技產業發展空間的同時，已有許多研究機構及公司推出許多產品，本文將單就生物晶片做探討，但介紹之前先就DNA及基因做說明，以期對相關產業能建立全面性的瞭解。

一、何謂DNA (deoxyribonucleic acid去氧核醣核酸)：

圖一、DNA的結構

DNA是一種化學物質，存在於所有生物體中。每一個DNA分子中，含有兩束成對互補的核甘酸(Nucleotide)，此兩束核甘酸以彼此相互纏繞型式，形成DNA特有的雙股螺旋的立體結構(如左圖一)。核甘酸的主耍成分是核醣(Sugar)、磷酸(Phosphate) 及四種含氮鹼基A(Adenine) 、T(Thymine) 、G(Guanine) 、C(Cytosine)等基本物質所構成。而在含氮鹼基A、T、G、C之間，是靠著微弱的氫鍵來相互連結。

二、DNA的功用：

DNA主要功能是按照含氮鹼基的排列順序，透過轉錄及轉譯後，製造出各種不同用途的氨基酸或複製新細胞。而在所有不同用途的蛋白質中，均隱藏著由A、T、G、C這四種基本物質所組成的各種排列組合，而且這些新生成蛋白質中的A、T、G、C的排列組合必須與母細胞中原本的A、T、G、C的排列組合完全相同，若是發生不同的排列組合時，就可能產生異變。DNA發生異變的原因很多，但不外乎是由於生活環境的改變、飲食不均衡、日常生活習慣的改變或長期工作壓力等等的外在因素影響，因而刺激DNA做出異於往常的反應，導致生產的蛋白質產生異變，當異變產生的蛋白質是屬於不良的蛋白質時，對身體就會產生傷害，妨害到原有正常細胞的生長，而大家所聞之色變的癌細胞，就是細胞異變的結果。

三、DNA位於何處：

生物表現生命現象的基本單位是--細胞(Cell)，細胞主要是由細胞核(Nucleus)、細胞質與細胞膜(壁)所構成，在細胞核中含有染色體(Chromosome)( 下圖中長得像剪刀的東西)，而人體之中有23對染色體，其中有一半來自父親，另一半則來自於母親。而DNA就是染色體主要的成份，因此DNA與遺傳訊息的傳遞，息息相關(如圖二) 。

圖二、DNA、染色體、細胞的構造解剖

四、基因密碼(Genes Codon)：

• 既然DNA與遺傳訊息傳遞有很大的關聯，那麼負責紀錄傳遞資訊的東西為何？那就是存在DNA中的基因密碼，而編寫這密碼語言的字元，就是由DNA中的A、T、G、C四個鹼基所編成。在長串雙股螺旋形的DNA中，A、T、G、C四個鹼基看似漫無目的排列著，若未經由編碼解讀前，這些分子就如同一篇沒有斷句與標點符號的英文文章，所有的英文字母雜亂無序的串聯在一起，無法分辨出單字與句子，而經過實驗逐步解碼之後，就可分出單字(即基因碼)，再由數個單字串聯出有意義句子，等到收集全部完整的句子後，再加以分段，就可以得到一篇富有知識意義的文章了(即基因)，而上帝所暗藏在生物體內的玄機(所謂上帝的密碼)，就會因此而被解開。
• 被譽為二十世紀末人類最偉大的成就--人類基因圖譜初稿，經過多年的努力後，終於在2000年年中公佈，震憾全世界人類，但目前所完成的部份僅是將23對染色體上所有DNA中的A、T、G、C四個鹼基的排列方式公佈出來而已(即是一篇沒有斷句與標點符號的英文文章)，約共有3*10⁹對鹼基，距離完整解碼的路途還十分遙遠，因此世界各國莫不加緊努力從事解碼的工作，以探求基因碼中的各項秘密。而在基因解碼後所將引發的種族、倫理、隱私等問題，目前成為各界強烈質疑的焦點，這些問題雖然十分重要但不在本文所論述的範圍，略過不談。
• 2000年台灣在基因定序上也有傲人的成就，由榮總、陽明醫學院、中研院、國家衛生研究所及台大所組成的榮陽團隊在今年五月宣布完成人類第四號染色體肝癌相關的千萬鹼基定序，預測這一千萬鹼基至少構成三百個基因，有三十六個基因從未被人發現過，與肺癌、乳癌、胃癌的表現有關，雖然有待持續進行基因功能與病理研究，但是榮陽團隊這項成就，足以為台灣在國際基因研究的殿堂上，取得一定的地位，共同為研究人類重大疾病盡最大的努力。

五、基因碼的運用：

人類DNA的3*10⁹鹼基對中，有很多並沒有含有特殊意義的基因碼，根據估計載有基因訊息的鹼基對約佔全部鹼基對的3%~15%之間，這些載有訊息的鹼基對經過解碼成為基因碼之後，可用來對身體做更精確的檢驗分析並且對於疾病加以治療或修復，或許人類延長壽命的願望將可達成，此外，除了應用在人體外，同樣的方法也可用在其他生物上，例如植物、病菌及其他動物的基因研究，進一步改良動植物品種、研發剋制病菌的藥品等等，其中所蘊涵的商機非常龐大，也是未來成長最具爆發力的生技產業。　

一、何謂生物晶片(Biochip)：

生物晶片是運用分子生物學、基因資訊、分析化學等原理進行設計，以矽晶片、玻璃或高分子有機塑膠為載板，配合微機電或其他精密加工技術，所製作成的高科技元件，具有反應迅速、結果精確及低成本的生物分析檢驗能力。(定義來源：工研院生醫中心 邱創汎組長)

二、生物晶片發展現況：

現階段發展中的生物晶片大致可區分為兩類：一為微流體晶片(Microfluidic Chip or Chip-On-Lab) ，另一類為基因晶片(Gene Chip、DNA Chip、Microarrys or Oligo-Chip) 。

1.微流體晶片(Microfluidic Chip or Chip-On-Lab) ：

顧名思義可知此種晶片目的是將生化實驗室某段實驗環境及器材微型化，等於是將生化實驗移置在晶片上進行，因此在微流體晶片中利用光罩蝕刻許多毛細管道，管道內徑約在幾百微米(m m) 甚至幾微米左右，再配合微機電技術將待測液體泵入毛細管道中，使液體在設計好的環境中，進行分離(Separated) 、混合(Mixed) 、培養(Incubation) 、加熱(Heated) 、PCR等與實驗室相同的反應。本型晶片非本文主要所要討論的範圍，日後再專章論述。

此類晶片發展十分迅速且涉及的專利眾多，在國外已有產品量產問世，但由於不同實驗要求的設備與環境有所差異，因此主要針對藥廠及大型實驗室量身訂製晶片為主。目前國外生產廠商有Remsey、Ochid Biocomputer、Caliper Technologies、Aclara Biosciences等，國內則有工研院電子所開發出實驗產品。由於我國具有優良的半導體製造技術，加上積極研發微機電技術，因此製造技術的問題較容易克服，但國內缺乏開發新藥的大型製藥廠，未來若要發展該產品，與國外製藥廠合作才有機會拓展外銷市場。至於若要推廣到醫療檢驗市場的話，可能必須等到大量生產成本降低之後才有機會。

2.基因晶片(Gene Chip、DNA Chip、Microarrys or Oligo Chip)：

基因晶片是在面積數平方公分的載板上，植置數千到數萬支不同的基因段(稱為核酸探針) 所製成的晶片。使用時是將晶片置於受測液體中，使晶片上的核酸探針與液體中的待測基因進行雜交(Hybridization)，若是某段基因有雜交反應，則會顯現出不同螢光色，得以藉由肉眼或是特殊儀器加以辨視。其好處是經由一次檢測，就可提供大量各種不同的基因序列相關訊息，免除以往一次只能檢測一個基因表現的耗時費力情況，大幅節省時間及手續，對加速解讀基因訊息有很大的助益。

基因晶片最重要且最基本原理就是利用基因所具有雜交反應的特性，來達到辨識基因的目的，那麼不禁要問：為何基因會有雜交配對的特性呢？這個問題正是解開上帝密碼的第一把鑰鎖，下文將解開這個謎底。

前文有提到DNA中的密碼是用A、T、G、C四個鹼基所編寫而成，而恰巧A與T之間有較強的活性，因此A--T彼此容易結合成對，而G與C之間有較強的活性，因此G--C彼此容易結合成對，也就是由於具有A--T、G--C成對的特性，讓我們可以經由DNA的某單股螺旋中A、T、G、C鹼基的排列組合，而推求得知與其相對應的另一股之A、T、G、C鹼基的排列組合(如下圖三) 。

圖三、A、T、G、C的配對特性及其化學式

圖四、基因晶片原理及雜交配對反應

基因晶片就是利用此原理設計出來的產品(左圖四為基因晶片及產生雜交配對反應)，製造時按不同基因碼順序，將A、T、G、C鹼基排列植置在載板上，植置的方式有許多種，其中最具代表性的方法是由Affymetrix公司所開發的專利，該公司利用類似半導體製程的微影光罩(photolithography) ，逐層在載板上將鹼基堆疊合成核酸探針，此種方式所生產晶片的探針矩陣最精準密集，生產速度也最快。另一種方式為點列矩陣的方式，將鹼基逐一按順序點植在載板上，目前有利用機械手臂將鹼基點植在載板上，或者採用類似噴墨印表機噴頭，將鹼基噴漬在載板上，以點列矩陣的方式，適合製造少量多樣的晶片，但生產速度慢，矩陣密度較低。

基因晶片由於用途很廣，價格相對低廉，因此是所有類型生物晶片中發展最快的一種。運用在開拓新藥物方面，可利用基因晶片來比較已經使用過新藥物的細胞與未經使用的細胞中基因的表現，藉以迅速了解藥物功能。在醫療診斷方面，透過用基因晶片迅速檢測基因表現，可以全面了解一些絕症，特別是癌症的發生和發展其在遺傳物質上與細胞生化上的變化，為預防及早期診治提供可行策略。在醫療診斷方面的另一應用，是醫生可利用基因晶片來做分子生物檢驗--由病人檢體→核酸萃取→目標核酸放大(Amplification) →雜交→顯示結果。採用基因晶片的好處是靈敏度較傳統生化(生化代謝物)檢驗高百萬倍左右，較免疫(抗原、抗體)檢驗的靈敏度高千倍左右，而且檢驗時間可大幅縮短，未來在臨床及門診方面的應用範圍非常廣，市場非常大，也是目前眾多廠商正如火如荼開發的市場。

全球醫療檢驗與研究用晶片市場預測(SAI)

資料來源：經濟部委託工業技術研究院與美國Strategic Analysis, Inc. 進行之「跨領域生技產品策略規劃」期末報告

3.國內生物晶片發展現況：

微晶生物科技(U-Vision)：

微晶生物科技公司於1999年9月成立，是台灣第一家以生物資訊學(Bioinformatics) 及 DNA 微陣列晶片( DNA Microarray ) 為技術平台，開發高速製作基因晶片技術的研究服務團隊。初期資本額0.15億，2000年9月辦理1.05億現增，溢價22元，目前資本額增至1.5億元。目前員工28人。

該公司的基礎技術移轉自中研院生物醫學研究所研究員白果能博士，除了承接該技術外，並進一步藉由生物資訊學的技術修改製程，達到最適化的呈色條件和生產條件，並成功地開發出自行設計的微陣列佈局(layout)和建置(fabricate)DNA微陣列的自動化製程。

該公司所產製的cDNA生物晶片是以帶正電尼龍薄膜為載體材質，大小為3.6 x 1.8 平方公分，上面佈滿大約萬點的cDNA基因片段。因為採用可見光呈色系統，因此可以直接使用一般光學穿透式平台掃描器判讀反應結果，比起傳統上以玻璃為載體的晶片(Glass Chip)必須使用特殊雷射儀器來判讀反應結果，成本自然大幅降低。此外，在分析速度上，也遠比使用玻璃載體的生物晶片快上100倍以上。依據各研究專長之專家們的建議，該公司的研發團隊近期將陸續推出一系列載有數千個基因點，分別與老化基因、訊息傳遞基因、代謝基因、免疫系統基因、神經系統基因等等有關的功能性基因晶片(functional chip)新產品，將可幫助台灣加快進入基因體時代(Genomic Era)的速度。

該公司初期目標市場鎖定學術界及新藥開發研究用晶片市場，已掌握國內研究室市場3,000萬元之9成，營運成長仰賴擴展國外市場。目前良率不穩定，介於50-60％間，最高產量為3天打70片chips，一片約15,000元(US$480-500元)。公司估今年出貨1,000片（只有下半年出貨），估明年出貨3,700片，2002年可轉盈。(資料來源：微晶生物科技公司)

晶宇生物科技(Dr. Chip) ：

晶宇生物科技於民國87年9月成立於台中，是台灣第一個以核酸相關試劑與儀器研發為導向的生物晶片公司，並以結合半導體製程之核酸生物晶片開發為公司目標，自前於新竹工研院開放實驗室設立晶宇研發部，為工研院輔導之進駐廠商。而該公司已於89年8月進駐竹科，初期資本額9,900萬元，目前增資至3億元，將用來設立廠房及購買機器等相關硬體設備。

晶宇是走臨床檢驗市場，其技術來自工研院，因為公司總經理王獻煌博士原是工研院生物晶片計劃負責人，目前已有核酸檢驗相關產品包括快速雜交反應技術、腸病毒分子檢驗晶片等。核酸快速雜交反應技術產品：包括快速雜交反應箱，快速雜交反應液等，可加速現有核酸雜交系統之轉漬膜雜交反應，有效縮短反應時間。腸病毒分子檢驗產品：包括腸病毒分子檢驗試劑，以及腸病毒型別鑑定晶片，可快速鑑定腸病毒71型以及柯沙奇病毒A16型，預計未來每片晶片成本可降至新台幣100元左右。該公司自10月接受券商輔導，2002年第2-3季掛牌上櫃。(資料來源：晶宇生物科技公司)　

台灣的生物晶片產業發展較歐、美落後十年左右，國外的相關研究及專利權註冊，都遙遙領先台灣，台灣可以怎麼做？榮總教學研究部研究員同時也是榮陽團隊召集人周成功表示：「可行的方法是結合各方面資源，建立「研究網」，針對台灣特有疾病或產物，進行基因研究。」而台灣必須先有自己的東西之後，才能進一步與國際合作、透過與國外交叉授權方式，促進台灣生技產業的進步。

(本文摘自富邦證券--半年報)